日前，多个罕见病患者的故事频上热搜，持续引发关注和重视。

　　“罕见疾病”背后站着的是并“不少数”的患者群体，据FDA的一组数据显示，在全球超过2.5亿罕见病患者中，有近50%为儿童。

　　“罕见病领域首要一环是识别和诊断，而基因检测数据最终落脚也都是为了临床诊断和及时治疗提供依据”，贝瑞基因董事长兼总经理高扬向财经网说道。

　　“所有筛查目的都是为了诊断，所有的诊断的目的都是为了治疗”，对于基因检测和药物研发领域的企业而言，实现了检测判断但临床上依旧无药可用，那么检测也就只能局限在数字层面；而药物研发的公司也希望检测能够先行，对症下药，更能推动更多药物创新落地。

　　而目前，“儿童药研发本身就有很多困境，儿童罕见病药物研发就更难了”，琅钰集团副总裁李杨阳向财经网感慨道，目前对于多数罕见病治疗，有药可用是依旧是关键环节。疾病罕见叠加儿童药物研发难点，相关领域药物研发“难上加难”。在李扬阳看来，提高药企研发积极性、加速研发进程，仍需包括专利保护、创新支付、资本环境等多重配套体系的支持和推动。

　　创新开发“难上加难”

　　“儿童药研发本身就有很多困境，儿童罕见病药物研发就更难了”，李杨阳向财经网感慨道。

　　近年来，包括儿童罕见病药物在内的儿童用药短缺的问题，成为了行业备受关注的话题之一。

　　李杨阳向财经网详细分析道，目前，多数儿童用药是由已经证明安全有效的成人药物，通过剂量缩减、剂型改良的方式进行研发。“儿童药研发，剂型创新是非常重要的，更多时候是从成人既有药物开始进行试验，摸索得出一个安全有效的剂量。”

　　但是，企业的投入回报率不高，客观上也在影响着儿童药品研发工作，这不仅包括了儿童药的定价问题，同时也是专利问题待解。“一个已经上市的产品，再去开发儿童剂型，这个药品上市以后怎么定价？老药新用，分子化合物的专利已经到期，这就意味着上市就已过专利保护期”，李杨阳向财经网指出，而从头研发一款儿童新药，相对于成人制剂，辅料的选择及其安全性、幼龄动物实验、儿童用药研究关键技术突破等都面临不小的挑战，儿童受试者招募、安全和利益保护难度都远超成人，“还要进行生殖毒性研究，无疑要用的时间更长。”

　　据李杨阳表示，目前，国内开始有企业进行剂型改良和创新，而包括她所在的琅钰集团等公司也在开始进行新药开发立项。

　　但是，很多儿童疾病缺乏现有的基础研究，药物研发面临“无从下手”的局面。

　　“我们想要针对某种疾病开发新药，但是发现这个疾病领域是缺乏基础研究的，国内几乎没有人研究这个疾病本身的发病机制，没有人研究相关的靶点通路，这样也就不知道我们需要一个什么样的药，不知道从何下手，甚至不知道如何设计动物模型”，李杨阳向财经网指出。

　　以《第一批罕见病目录》作为依据，目录中全球有药可用的74种罕见病中，已有162种治疗药品上市。其中，只有83种在我国上市，可治疗53种罕见病，另有21种罕见病的药物还没有在国内上市。而儿童罕见病用药叠加上述的诸多难点，药物可及性远不足够。

　　按照国家药监局发布的药品优先审评审批相关要求，“符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、新剂型、新规格”可申请适用优先审评审批程序。药审中心对儿童用药开辟独立审评通道，设立“儿童用药”特殊标识，并在沟通、受理、审评等环节主动服务，提高品种处理效率。

　　点燃研发积极性

　　近年来，海外药物开始加速在国内上市。国家药监局在2018年及2019年分两次共推出了78种境外已上市临床急需新药名单，其中包括37种罕见病药物。列入名单的药品可通过提交境外研究资料，直接提出上市申请并纳入优先审评程序。

　　近期广受关注的医保目录调整，新增7款罕见病药物，其中，渤健治疗5qSMA的药物诺西那生钠注射液，在2018年进入中国第一批临床急需境外新药名单，2019年2月在中国获批，SMA是导致2岁以下婴幼儿死亡的严重遗传病；此外，武田的醋酸艾替班特注射液则是在2021年4月正式在中国获批，用于治疗成人、青少年和≥2岁儿童的HAE急性发作。

　　财经网注意到，武田同时被纳入此次医保目录的还有一款药物——年费用百万的法布雷用治疗药物。该款药物于2018年3月被纳入中国第二批临床急需境外新药名单，2020年8月在中国获批上市。

　　而此次这款产品在医保目录中的的范围为：用于确诊为法布雷病患者的长期酶替代治疗，适用于成人、儿童和青少年。但是，值得一提的是，适应症中明确，尚未确定本品在0-6岁儿童中的安全性和有效性。

　　实际上，开始有国内企业关注罕见病领域，引进海外已经上市的儿童罕见病药物。近日，百济神州从EUSA Pharma引进的国内首个获批用于神经母细胞瘤治疗的新型靶向免疫治疗药物达妥昔单抗β正式供应；印度制药企业印度瑞迪博士的两款儿童罕见病药物也被引进国内，一个是治疗婴儿痉挛症的罕见病用药“氨己烯酸散”，另外一款是治疗儿童威尔逊症(Wilson)又称“铜娃娃病”的罕见病用药“盐酸曲恩汀胶囊”。

　　“引进海外已经上市获批的罕见病药物，安全性和有效性已经得到验证，此外，对于很多儿童罕见病，致残率和致死率较高，错过了黄金治疗期可能导致残疾或者失去生命，从效率上讲，引进确实是走的更快的一种方法”，李杨阳向财经网指出。

　　而在国内，目前专注罕见病生物技术的公司有北海康成、琅钰集团、曙方医药等，但数量仍然较少，且在资本市场的反应看，作为罕见病药企“第一股”，北海康成在上市首日却遭遇破发。

　　“欧美成熟市场的很多企业可以专注的做孤儿药，公司市值也相当高，一方面是有资本市场的认可，另一方面也有被MNC收购的，整个体系就转起来了”，李杨阳向财经网指出，“在这些市场罕见病药物商业化模式已经跑通，形成多层次的支付体系，此外，在专利保护等方面也已经形成完整的体系。”

　　梳理可以发现，MNC在近年来大额资金收购罕见病药物公司的案例逐渐增多。2011年，赛诺菲以201亿美元收购健赞；2018年，武田以650亿美元并购夏尔；今年内，阿斯利康宣布完成了390亿美元成功收购亚力兄制药的计划、默沙东通过其子公司以总价值约合115亿美元收购Acceleron制药。

　　中国罕见病联盟浙江省协作组主任委员吴志英教授就曾表示，罕见病诊疗未来的挑战体现在治疗上，一是引进药物，目前罕见病用药多数是由欧美国家原研，我国原研药物很少，这些原研药进入国内，需要多方面的共同努力；二是我国要在罕见病原研药物研发上下苦功夫，有些罕见病目前在全球都还没有特效药，在药物研发方面打造自己的团队，才会对未来中国罕见病病人有更大的帮助。

　　“但是，大家对中国市场环境还是有信心的，国内的人口基数决定了即便是罕见病还是相当程度的人数，而且国内鼓励创新研发的政策支持也在加速新药的研发上市，一旦创新支持体系搭建好了，孤儿药在国内市场也是有前景和未来的”，李杨阳说道。

　　检测先行准确诊断

　　“罕见病领域首要一环是识别和诊断问题”，高扬向财经网说道。

　　儿童是罕见遗传病的重灾区，其中神经系统异常、复杂型先天心脏病、严重凝血功能障碍等没有明确病因的罕见病是临床危重症患儿的常见疾病类型，这些疾病早期症状往往不典型，常规诊断过程中需要多种反复检查，在耗费时间的同时给患儿和家庭带来了巨大的痛苦和沉重的经济负担。

　　一组数据显示，全球已发现的罕见病约7000多种(80%的罕见病由遗传因素导致)，针对这些遗传病患者，平均需要5-8年才能实现确诊，诊断成本超过5万元，但有效治疗率仅有5%。

　　识别和诊断难度很大是有多种原因造成的，据高扬向财经网分析，罕见病因为疾病分散数量较多，仅列入2018年卫健委发布第一批罕见病目录的就有121种，而尚未被明确的或是登记在册的疾病数量则更多，由于对疾病研究有限，大量临床医生的经验较少。

　　“如果能够通过基因检测精准诊断，对于很多患者家庭以及临床医生都是非常重要的，国内能够诊治罕见病的医生相对有限且多数集中在三甲医院，大量医生根据症状仅靠经验判断，极易误诊”，李杨阳也向财经网说道。

　　但是，目前发现的罕见病约7000多种，其中80%的罕见病由遗传因素导致。高扬告诉财经网，基因遗传病涉及多个学科，临床症状复杂，且由于基因的突变具有多样性，每种突变都可能导致不一样的临床症状，而突变的临床意义也相当复杂，具有高度遗传异质性和临床异质性，故临床诊断困难。对于临床医生而言，这些问题显得颇有挑战性：比如如何根据患者症状快速鉴别其是否为遗传病；患者表现为某些特定症状时，哪种基因突变的概率最大？

　　吴志英教授曾以肝豆状核变性举例，往往是以神经系统症状为主要表现，当患者到神经科就诊时，涉及到肝功能异常，需要消化内科、肝胆胰外科的专家共同会诊。针对一个病种或某一个病人，临床上各个学科专家联手，尽量把病人诊断治疗时间前移，后续相对会有较好预后。

　　2019年，北京协和医院牵头组建全国罕见病诊疗协作网，目前全国共有324家医院纳入罕见病诊疗协作网络，推动通过双向转诊、远程会诊等方式进一步提前罕见病患者的就医和早诊早治。

　　随着基因测序成本的大幅下降，随之而来的是基因大数据的出现，在这种形势下，基于基因型和表型的关系，建立辅助诊断系统和临床知识库是一条更加有效的路径。“应该尽量通过基因技术尽早把基因变异识别出来，识别的目的就是为了更好进行干预和治疗，甚至康复，目的性是较强的”，高扬向财经网谈到。

　　李杨阳也向财经网说道，大部分的罕见病越早发现并诊断越才能实现及时干预和治疗，“因为多数疾病带来的损伤是不可逆的，一些疾病可以通过药物控制症状，改善患者生活质量，也有一部分疾病及早治疗，是可以阻止病情恶化的。”

　　探索筛查前置

　　目前，全基因组测序(WGS)技术为危重新生儿遗传性疾病快速诊断提供了一个新的技术方法。据财经网了解，中国首个《危重新生儿遗传性疾病快速全基因组测序专家共识》。专家共识指出WGS可以应用于呼吸系统，神经系统，内环境及代谢，免疫及血液等遗传病高发领域，具有很强的实际临床指导价值。

　　“我们目前了解比较清楚、遗传关系和疾病关联很明确的是染色体病和单基因病，基因检测也多半在这个领域，多基因病目前还停留在科研阶段”，高扬向财经网指出。

　　高扬向财经网说道，“所有筛查目的都是为了诊断，所有的诊断的目的都是为了治疗”。他特别强调，诊断是指临床诊断，而非基于基因数据的诊断，基因数据实际上都是为临床诊断提供依据，但不可能仅凭基因数据进行临床诊断，“我们对关于基因本身的数据产生能力是没有问题的，还要在中国人群中，将基因和临床表型之间的关联关系弄清楚，也就是人类基因组上每个基因到底是起什么作用，每个基因不同变异的版本到底行使什么样的功能，都要不断更新和加强认识。”

　　而目前这样的技术主要是用于患儿在临床上已经出现表征的，是表型驱动的基因检测，而非无症状人群大规模的基因筛查，通常是在儿童时期或者是青少年时期出现表征，患儿才会就医问诊，“但是这个时候干预治疗的效果会下降”，高扬指出。随之而来的一个困局是，没有表征的群体很难进行大规模检测和筛查，“基因检测首先要规定适用人群和检测范围。”

　　高扬告诉财经网，从2020年开始国际上有这一趋势，针对相对高发的容易导致罕见病的基因做成一个panel，为新生儿做一线筛查。“如果panel做的大一些，可以涵盖进去的基因位点可以增多，覆盖的疾病领域也能相应扩大”，据高扬透露，目前已经在与相关医院、业内企业进行探讨，随着测序技术成本下降，这将更容易实现，“但是还需要通过大规模的研究数据来证明和检验。”

　　事实上，不仅是在临床诊疗方面，基因数据为临床诊断提供强有力的依据，而筛查诊断前行，更是为了实现及时准确的治疗。另一方面，对于基因检测和药物研发领域的企业而言，实现了检测判断但临床上依旧无药可用，那么检测也就只能局限在数字层面；而药物研发的公司也希望检测能够先行，对症下药，更能推动更多药物创新落地。

（文章来源：财经网）